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美国修订丙戊酸缓释胶囊说明书加强风险警告

发布时间:2014-10-09

2014年3月,美国食品药品管理局(FDA)发布丙戊酸缓释胶囊(商品名:Stavzor)说明书修订信息,将严重肝毒性加入了黑框警告。在此前(2013年6月)的修订中,还对丙戊酸的致畸风险、宫内暴露后子代智商(IQ)降低风险进行了警告。相关警告和注意事项的修订如下:

 

黑框警告

 

肝毒性

   

     普通人群接受丙戊酸及其相关药物已有发生肝衰竭并导致死亡的病例。这些事件通常在治疗最初的六个月内发生。在发生严重肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状,如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中也可能引发癫痫。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行血清肝功能检查,并在此后定期检查,尤其是治疗的最初6个月内。

     两岁以下儿童发生致死性肝毒性的风险显著增加,尤其是接受多种抗惊厥药、有先天代谢异常疾病、有重度癫痫伴智力低下以及器质性脑疾病的患者。此类患者在使用丙戊酸时应该非常谨慎,并作为单药治疗确保治疗的获益应大于风险。致死性肝毒性的发生率在老年人群中逐步降低。

    有线粒体疾病的患者:在由线粒体DNA聚合酶γ(POLG)基因突变引起的遗传性神经代谢综合征(如Alpers Huttenlocher综合征)患者中,丙戊酸诱导急性肝衰竭和造成死亡的风险增加,丙戊酸禁用于已知有POLG突变所致线粒体疾病的患者和临床上怀疑有线粒体疾病的两岁以下儿童。临床上怀疑有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者,只有当其他抗惊厥药治疗失败后方可使用丙戊酸。更大年龄组的患者在丙戊酸治疗期间应通过定期临床评估和血清肝功能检查来密切监测急性肝损伤的发生。应按照目前的临床实践进行POLG突变筛查。这些事件通常在治疗的最初六个月内发生。在发生严重或致死性肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状,如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中,也可能发生癫痫发作。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行肝功能检查,并在此后应定期进行检查,尤其是治疗的最初6个月内。

 

胎儿风险

     丙戊酸可引起严重的先天畸形,尤其是神经管缺陷(如脊柱裂)。此外,在宫内暴露后,丙戊酸可引起智商(IQ)评分降低。因此,丙戊酸禁用于妊娠期预防性偏头痛的治疗。在妊娠期只有当其他药物未能控制其症状,或者因其他原因不可接受其他药物时,该药方可用于癫痫或双相情感障碍的治疗。

警告和注意事项

    宫内暴露后IQ降低

●    在宫内暴露后,丙戊酸可引起智商评分降低。已发表的流行病学研究表明:宫内暴露于丙戊酸的儿童的认知测试分数比宫内暴露于其他抗癫痫药或未暴露于抗癫痫药的儿童低。

 

在有生育能力的女性中的使用

●    由于在妊娠早期可能会发生智商降低和严重先天性畸形(包括神经管缺陷)的风险,因此除非对患者的疾病治疗必不可少,否则丙戊酸不应用于有生育能力的女性。尤其是当丙戊酸用于治疗不会导致永久性伤害或死亡的疾病时(例如偏头痛),更需要了解上述情况。在使用丙戊酸期间,女性应该使用有效的避孕方法。应该为准备妊娠的女性提供有关妊娠期间使用丙戊酸的风险-获益的指导,并考虑替代治疗方案。

●    为了防止癫痫大发作,丙戊酸不应突然停药,因为突然停药可诱发癫痫持续状态,造成母体和胎儿缺氧并危及生命。

●    有证据表明,受孕前和妊娠头三个月期间补充叶酸能减少一般人群发生先天性神经管缺陷的风险。目前尚不知晓接受丙戊酸的女性补充叶酸是否会降低其后代的神经管缺陷或智商下降的风险。对于接受丙戊酸的患者,应建议在受孕前和妊娠期间常规膳食补充叶酸。


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